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发稿时间：2020-05-12来源：天昊生物

 

背景介绍

 罕见遗传性疾病的临床诊断仍然面临诸多问题：

● 外显子组测序的诊断率仅为25％-30％。

●全基因组测序获得的非编码区序列可占90％，但破坏mrna正常剪切模式的非编码区突变因难以准确鉴定而常常被忽略。

●  尚没有非常准确的工具可预测单个核苷酸变异而引起的剪切变化

 

人工智能软件spliceai

人工智能软件的飞速进步，或能帮助我们从新一代测序（ngs）数据中发现与罕见遗传病相关的非编码突变。spliceai工具由illumina团队与加州大学旧金山分校和斯坦福大学的合作者共同开发，基于深度学习预测单个核苷酸变异而引起的剪切变化, 从任意mrna前体序列对剪切位点进行准确预测（位置、异常剪切概率），从而对非编码rna区域的突变所导致的异常剪切进行预报，相关文章于2019年1月发表在cell期刊。

文章图片摘要    

●  spliceai软件，基于32个卷积的深度神经网络, 从mrna前体序列对剪切位点进行准确预测

●  75%的预测异常剪切突变通过rna-seq数据被证实

●  在神经发育障碍患者中，约10%的致病突变可能为剪切非编码突变，这种突变会导致异常剪切。

●  异常剪切点突变经常导致可变剪切

● 参考文献：jaganathan k , kyriazopoulou panagiotopoulou s , mcrae j f , et al. predicting splicing from primary sequence with deep learning[j]. cell, 2019.

 

 

软件下载

python包： https://github.com/illumina/spliceai

 

运行过程

● 用法

 

● 基因数据库示例

● 输入文件示例(vcf文件：存储检测的变异位点信息)

input.vcf

 

● 输出文件示例

output.vcf

● 结果解读--尊龙z6官网

● 结果解读--示例

突变2:179415988 c>ca的输出ca|ttn|0.07|1.00|0.00|0.00|-7|-1|35|-29可以解释如下：

位置179415981(179415988-7)     突变导致当前位点作为剪切受体的概率增加0.07；

位置179415987(179415988-1)     突变导致当前位点作为剪切受体的概率降低1.00；

位置179416023(179415988 35)  突变导致当前位点作为剪切供体的概率增加0.00；

位置179415959(179415988-29 )  突变导致当前位点作为剪切供体的概率降低0.00。

延伸阅读-非编码区内含子变异导致可变剪切的文章

● 在来自挪威、法国和美国的20个家庭中发现了遗传性乳腺癌卵巢癌综合征1型的致病基因brca1新的致病突变c.5407-25t>a，在此之前，该突变一直被判定为临床意义未明。

参考文献：høberg-vetti, h., ognedal, e., buisson, a. et al. the intronic brca1c.5407-25t>a variant causing partly skipping of exon 23—a likely pathogenic variant with reduced penetrance?. eur j hum genet (2020).

●  vhl基因2号外显子上的同义突变或可导致外显子跳跃，从而引发家族性红细胞增多症或或von hippel-lindau病。

参考文献：marion lenglet，et al.new lessons from an old gene： complex splicing and a novel cryptic exon in vhl gene cause erythrocytosis and vhl disease. blood  2018  ：blood-2018-03-838235；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-838235

 

 

天昊wgs服务升级！

目前，天昊全基因组测序个性化分析流程已纳入spliceai分析内容，针对新的wgs分析项目或者已完成的wgs分析，可开展基于spliceai软件预测可引起rna剪切变化的非编码区突变。

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