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发稿时间：2018-08-23来源：天昊生物

（一）

 

genome-wide association study of intraocular pressure uncovers new pathways to glaucoma

眼压的全基因组关联研究揭示了青光眼的新途径

眼压(iop)目前是原发性开角型青光眼(poag)的唯一可改变的危险因素，poag是全世界失明的主要原因之一。眼压和poag都是高度遗传性的。本研究报道了对来自英国生物库(n = 103914)和国际青光眼遗传联合会(n = 29578)的参与者的综合分析，这些数据确定了101个统计上独立的全基因组iop显著snps，其中85个以前没有报道过。研究者在11018例青光眼患者和126069名对照中检测了这些snps，53个snps显示了关联的证据。基于基因的测试暗示了另外22个独立的与眼压相关的基因。研究者根据iop基因座和影响视神经头形态的基因座得出等位基因分数。在1734名晚期青光眼患者和2938名对照组中，等位基因得分最高十分之一的参与者比最低十分之一的参与者患青光眼的风险更高。

（二）

genome-wide association and hla fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis

全基因组关联和hla精细定位研究确定过敏性鼻炎的危险位点和遗传途径

过敏性鼻炎是最常见的过敏临床表现，影响着全世界4亿人，在西方国家发病率不断上升。为了阐明遗传结构并了解潜在的疾病机制，本研究对59762例和152358例欧洲血统的对照进行了过敏性鼻炎的荟萃分析，共鉴定出41个变应性鼻炎的危险位点，包括20个以前没有与过敏性鼻炎相关的位点，这些位点在60720例和618527例对照的复制阶段得到证实。功能注释暗示为参与各种免疫途径的基因，hla区的精细定位表明氨基酸变异对抗原结合很重要。研究者进一步进行了全基因组关联(gwas)分析，对吸入性变应原和非过敏性鼻炎过敏敏感，这表明了鼻炎相关性状的共同遗传机制。未来对鉴定基因座和基因研究可能会鉴定出治疗和预防过敏性鼻炎的新靶点。

（三）

common variation near irf6 is associated with ifn-β-induced liver injury in multiple sclerosis

irf6常见变异与干扰素-β诱导的多发性硬化性肝损伤相关

多发性硬化症(ms)是一种中枢神经系统疾病，需要包括生物的干扰素β (干扰素β) 在内的疾病改进方法治疗。多达60% 的干扰素β治疗患者出现异常肝生化检测结果，1/50出现肝损伤。由于基因组变异导致其他形式的药物诱导肝损伤，本研究的目的是通过两个阶段的全基因组关联研究, 以确定干扰素β诱导肝损伤的生物标志物。以前与irf6的差异表达连锁的rs2205986变体，在全基因组两阶段分析中显著关联。通过电子病历鉴定的干扰素-β处理ms患者的独立队列分析表明，rs2205986也与天门冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶的升高有关。这些发现可能适用于预测干扰素β诱导肝损伤，对其安全使用提供了借鉴。

（四）

adaptation and conservation insights from the koala genome

从基因组看考拉的适应和保护

考拉是树袋熊科唯一现存物种，由于栖息地丧失和疾病蔓延，它被归类为“易受伤害”的行列。本研究对考拉的基因组进行了测序，获得了包括着丝粒的完整和连续的有袋动物参考基因组。研究揭示树袋熊解毒桉树叶的能力可能是由于细胞色素p450基因家族的扩张，它嗅觉、味觉和适度消化吸收植物次生代谢物的能力可能是由于犁鼻和味觉受体的扩张。本研究描述了新的泌乳蛋白在保护幼仔和对衣原体疾病有重要免疫反应基因的注释。统计显示，随着澳大利亚大型动物的减少和种群的崩溃，受迁移影响的近亲繁殖增加。研究者认为需要栖息地走廊和建立迁移计划来帮助考拉野外基因多样性种群的生存。

（五）

gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals

110万人受教育程度的全基因组关联研究的基因发现和多基因预测

在这里，研究者对大约110万人的样本进行了教育程度遗传关联分析，鉴定出1271个独立的全基因组显著snps。这些snps加在一起发现了跨环境异质效应的证据。snps暗示了参与大脑发育过程和神经元间交流的基因。在对x染色体的单独分析中，研究者鉴定出10个独立的全基因组显著snp，并估计男性和女性的snp遗传力约为0.3%，这与部分剂量补偿一致。对教育程度和三种相关认知表型的联合(多表型)分析产生的多基因分值，解释了教育程度差异的11-13%和认知表现差异的7-10%。这种预测准确性大大增加了多基因分值作为研究工具的效用。

（六）

type 2 diabetes risk alleles in pam impact insulin release from human pancreatic β-cells

2型糖尿病 (t2d) 的敏感性基因座的分子机制仍不清楚。peptidylglycine α-amidating monooxygenase (pam) 中的编码变体是与t2d风险和两个胰岛素指数关联的。在这里研究者证明，t2d风险等位基因通过表达和催化功能的缺陷对整个pam活动产生了负面影响。pam缺乏导致胰岛素含量降低,改变人b细胞模型和胰岛素分泌的动力学。因此, 本研究结果表明 pam 在b细胞功能的作用, 并在这个位点上建立了t2d风险等位基因的分子机制。

（七）

genetic determinants of co-accessible chromatin regions in activated t cells across humans

人类活化t细胞共可接近染色质区域的遗传决定因素

人类复杂性状相关的遗传变异超过90%定位到非编码区，但是对于它们如何在健康和疾病患者中进行基因调控的却知之甚少。一种可能的机制是遗传变异影响一种或多种顺式调节元件的活性，导致特定细胞类型的基因表达变异。为了鉴定这类情况，本研究分析了多达105名健康者中受到激活的初级cd4  t细胞的atac-seq和rna-seq图谱。研究者发现， atac峰在一千碱基和一兆碱基分辨率下是共同可接近的，这与t细胞原位hi-c测量的三维染色质组织结果一致。位于atac峰内的15%的遗传变异影响了相应峰(局部atac-qtls)的可及性。局部atac-qtls对共同可及峰的影响最大，与基因表达相关，并因自身免疫疾病变异而富集。本研究结果揭示了自然遗传变异体是如何单独或协同调节顺式调节元件来影响基因表达的。

（八）

predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks

用深层神经网络预测人类突变的临床影响

数以百万计的人类基因组和外显子已经测序，但是由于难以区分致病突变和良性遗传变异，它们的临床应用仍然有限。本研究证明了其他灵长类物种中常见错义变体在人类临床上很大程度上是良性的，从而能够通过消除的过程来系统地鉴定致病突变。利用来自六种非人灵长类物种群体测序的成千上万种常见变异，研究者训练了一种深层神经网络，该网络能够以88%的准确率识别罕见疾病患者的致病突变，并发现了14个新的全基因组层面显著的智力残疾候选基因。对其他灵长类物种常见变异的梳理将会改善对数百万不确定重要变异的解释，进一步推进人类基因组测序的临床应用。

（九）

deep learning sequence-based ab initio prediction of variant effects on expression and disease risk

基于序列深度学习从头预测的变异对表达和疾病风险的影响

人类遗传学、精准医学和进化生物学面临的主要挑战包括破译基因表达的调控代码和理解基因组变异的转录效应。然而，由于非编码突变的巨大规模令这项工作异常艰难。本研究开发了一个基于深度学习的框架：expecto，可以从dna序列中从头开始准确预测组织特异性转录效应的突变，包括那些罕见的或尚未发现的突变。研究者从所有公开可用的全基因组关联研究和实验验证的四种免疫相关疾病预测中，优先考虑疾病或性状相关基因座中的变异。通过利用expecto的可扩展性，研究者描述了人类rna聚合酶ii转录基因调控突变，得到了1.4亿个启动子附近突变。这使得expecto能够通过从头预测探索基因表达的进化限制和突变疾病效应的，为表达和疾病风险提供端到端的计算框架。

（十）

high-throughput identification of noncoding functional snps via type iis enzyme restriction

通过iis型限制酶高通量鉴定非编码功能snps

全基因组关联研究(gwas)已经鉴定了许多疾病相关的非编码变体，但是不能区分功能性单核苷酸多态性(fsnps)和其他偶然存在于风险基因座中的变体。为了应对这一挑战，研究者开发了一种无偏见的高通量筛选方法，该方法采用iis型限制酶来鉴定等位调节蛋白结合的fsnps。研究者将这种称为snp-seq的方法与侧翼限制性增强pulldown(frep)结合起来，通过四种调节蛋白rbpj, rsrc2和fubp-1/trap150来鉴定三种疾病相关fsnps对cd40的调节。将这种方法应用于27个与幼年特发性关节炎相关的基因座，鉴定了148个候选fsnps，包括两个通过调节蛋白satb2和h1.2调节stat4 的基因座。这些发现共同建立了串联snp-seq/frep在gwas和疾病机制之间的桥梁作用。 

（十一）

genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers

基因组加倍决定了晚期癌症的进化和预后

倍性异常是癌症的标志，但是它们对癌症的进化和结果的影响尚不清楚。在这里，研究者在9692名测序的晚期癌症患者中，发现了近30%的肿瘤全基因组加倍(wgd)。wgd因肿瘤谱系和分子亚型不同而不同，并且在癌发生早期，在之前的转化驱动基因突变之后出现。虽然与tp53突变相关，但46%的wgd发生在tp53野生型肿瘤中，在这种情况下，与e2f介导的g1阻滞缺陷相关，尽管wgd肿瘤中没有任何异常。wgd在不同癌症类型间的变异部分可以用癌细胞增殖率来解释。wgd预测各种癌症类型的发病率会增加，包括kras突变型结直肠癌和雌激素受体阳性乳腺癌，与已确定的临床预后因素无关。研究者得出结论，wgd在癌症中非常常见，是一个宏观进化事件，与癌症类型的预后不良相关。