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发稿时间：2018-04-25来源：天昊生物

 

  

（一）

germline de novo mutation clusters arise during oocyte aging in genomic regions with high double-strand-break incidence

卵母细胞老化期间双链断裂高发区域集中出现胚系新生突变簇
在癌症基因组以及生殖系新生突变（dnm）中，研究者观察到了突变聚类现象。我们从1,291个父母-子代三体的全基因组测序数据中鉴定了1,796个聚类dnm（cdnm），以进一步研究它们的突变模式并推断突变机制。我们发现，母亲来源等位基因上的聚类数量与母亲年龄呈正相关，并且与父源的聚类相比，这些聚类的个体突变更多，相互距离更远。超过50％的母系突变聚类位于第8,9和16号染色体上，这些区域先前也被确定具有更快的母系突变率。这些区域的母系突变聚类显示出以c> g颠换为特征的独特突变特征。最后，我们发现母系突变聚类与双链断裂（dsbs）的过程相关，如减数分裂中的基因转换和新发基因组缺失事件。这一结果表明，dsb诱导的突变在整个卵母细胞衰老过程中积累，最终作为形成母系突变簇的机制。

 

（二）

single-cell rna sequencing identifies celltype-specific cis-eqtls and co-expression qtls
单细胞rna测序鉴定细胞类型特异性顺式eqtls和共表达qtls

全基因组关联研究已鉴定出数千种与疾病相关的遗传变异。这些遗传变异大多数效应较小，但它们的下游表达调控效应，即所谓的表达数量性状基因座（eqtls），通常效应较大并具有细胞类型特异性。为了使用无偏方法鉴定这些细胞类型特异性eqtl，我们使用单细胞rna测序技术，获得了来自45个供体的约25,000个外周血单核细胞的表达谱。我们确定了部分以前报道过的顺式-eqtls，但也确定了新的细胞类型特异性顺式eqtls。最后，我们汇报了个性化的共表达网络并鉴定出显著改变共表达关系的基因变体（我们称之为“共表达qtl”）。因此，单细胞eqtl分析技术，将有助于鉴定影响调节网络的遗传变异。

（三）

natural regulatory mutations elevate the fetal globin gene via disruption of bcl11a or zbtb7a binding

天然调节突变通过破坏bcl11a或zbtb7a的结合来升高胎儿珠蛋白基因

β地中海贫血如镰状细胞病( scd )和β-血红蛋白病等是由成人hbb (β-珠蛋白)基因突变引起的。激活发育沉默的胎儿hbg1和hbg2 (γ-珠蛋白)基因是治疗scd和β-地中海贫血1的治疗目标。胎儿血红蛋白( hpfh )是一种罕见的疾病，个体在整个成年期都表达γ-珠蛋白基因，其某些形式的遗传持久性是由转录起始位点上游约115和200 bp区域γ-珠蛋白基因启动子的点突变引起的。研究人员发现，主要胎儿珠蛋白基因阻遏物bcl11a和zbtb7a (也称为lrf )分别直接结合到-115和-200 bp的位点。此外，通过crispr-cas9将天然存在的hpfh相关突变引入红系细胞破坏了阻抑物结合并提高了γ-珠蛋白基因的表达。这些发现阐明了这些hpfh相关突变是如何运作的，并证明bcl11a和zbtb7a是胎儿珠蛋白基因的主要直接抑制物。

（四）

a conserved shh cis-regulatory module highlights a common developmental origin of unpaired and paired fins

保守的shh顺式调节模块突出了不成对鳍和成对鳍的共同发育起源

尽管脊椎动物对附肢具有进化、发育和功能上的重要性，但其起源仍不确定。在小鼠中，单个增强子zrs单独负责shh在四肢中的表达。在这里，斑马鱼和小鼠转基因试验追踪zrs在整个昆虫系统发育中的功能等同。crispr / cas9介导的青鳉zrs缺失和增强子分析鉴定了硬骨鱼和人类基因组中zrs阴影增强子的存在。zrs和阴影zrs的缺失消除了shh的表达，并完全截断胸鳍的形成。引人注目的是，zrs的缺失导致背鳍几乎完全消融。这一发现表明zrs-shh调节模块由成对鳍和中间鳍共享，并且成对鳍可能是通过在茎线虫中间鳍中建立的发育程序的共同选择而出现的。shh功能随后在胸鳍发育过程中随着阴影增强剂的补充而增强，从而赋予了额外的强大作用。

（五）

highly parallel genome variant engineering with crispr–cas9

利用crispr-cas9进行高度平行基因组变异改造

了解dna序列变异体的功能效应对于基础生物学、进化和医学遗传学的研究至关重要；然而，以高通量的方式测定这些影响是一个重大挑战。一种有希望的方法是使用crispr-cas9系统进行精确编辑，该系统允许在与导向rna ( grna )靶向序列匹配的基因组位点产生dna双链断裂( dsbs )。最近的研究已经使用crispr文库通过非同源端连接( nhej ) 1错误修复crispr定向断裂来产生基因组范围内的许多移码突变。在这里，研究人员开发了一种基于crispr文库的方法，用于高效和精确的全基因组变异工程。研究人员使用该方法来检测酵母中所有注释的必需基因中不同位置的过早终止密码子( ptcs )的功能后果。结果发现，大多数ptcs是高度有害的，除非它们发生在基因的3’末端附近，并且不影响注释的蛋白质结构域。出乎意料的是，研究人员发现一些假定为必需的基因是可有可无的，而另一些基因则具有大的可有可无的区域。这种方法可用于以高通量的方式分析变体大类的影响。

（六）

enhancer invasion shapes mycn-dependent transcriptional amplification in neuroblastoma

增强子侵袭对神经母细胞瘤mycn依赖的转录扩增的影响

癌基因转录因子mycn基因位点的扩增是高危神经母细胞瘤的一个重要特征。本文介绍了神经母细胞瘤中mycn扰动的第一个动态染色质和转录全景。在致癌水平上，mycn在启动子处与e-boxes以亲和依赖的方式结合，并侵入聚集在增强子处的大量较弱的非典型e-boxes。mycn的缺失导致转录的整体降低，这在具有最大增强子占用率的mycn靶基因处最为显著。这些高度占用的mycn靶基因表现出组织特异性表达，并与较差的患者存活率相关。具有mycn占据增强子的基因的活性依赖于组织特异性转录因twist1，该转录因子与mycn共同占据增强子并且是mycn依赖性增殖所必需的。这些数据表明，组织特异性增强子在定义通常高度肿瘤特异性的“myc靶基因特征”和鉴定mycn增强子调节轴的破坏方面是神经母细胞瘤中具有希望的治疗策略。

（七）

multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes
520,000名受试者的多种群全基因组关联研究鉴定了32种与中风和中风亚型相关的基因座
中风有多种病因，但潜在的候选基因和基因通路在很大程度上是未知的。我们对521,612个个体（67,162例病例和454,450个对照）进行了多种群全基因组关联荟萃分析，发现了22个新的中风风险基因座，使得中风的风险基因座总数扩大到32个。使用遗传风险评分和连锁 - 不平衡评分回归，我们进一步发现与其它相关血管特征共有的18个遗传变异，包括血压，心脏特征和静脉血栓栓塞。其中几个基因座表现出与不同病因性的卒中亚型相关联和多效性模式。通过基于大量功能数据集的生物信息学分析完成风险变异和基因的优先化确定的十一个新的易感性位点，提示了先前没有涉及到的中风病理生理学的机制。本研究使得可用作抗血栓治疗药物靶点的中风风险位点明显增加。

（八）

transcriptome-wide association study of schizophrenia and chromatin activity yields mechanistic disease insights

染色质活性和精神分裂症的全转录组关联研究提示疾病发生机制的新见解

全基因组关联研究（gwas）已经确定了超过100个精神分裂症的风险位点，但其参与发病的机制仍然大部分未知。通过将来自精神病基因组联盟的79,845位精神分裂症gwas数据与来自3,693位对照个体的脑，血液和脂肪组织的表达数据整合在一起，我们进行了转录组范围的关联研究（twas）。研究确定了157个twas水平显著基因，其中35个不与已知的gwas基因座重叠。在这157个基因中，有42个与独立样本中确定的特定染色质特征有关，从而突出了后续这些基因座的潜在调控目标。通过在斑马鱼中抑制一个鉴定的易感基因mapk3，结果显示出对神经发育表型的显著影响。来自大脑的表达和剪接数据捕获了所有基因的大部分twas效应。这种靶基因，组织和调控特征相关的大规模关联研究是向gwas的机制理解迈出的重要一步。

（八）

genome-wide analyses using uk biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis

基于英国生物库数据的全基因组分析提供了对骨关节炎遗传结构的新见解

骨关节炎是一种常见的复杂疾病，造成巨大的公共卫生负担。本研究中，我们使用英国生物库的1650万个变异数据进行了骨关节炎的全基因组关联研究。在对30,727个病例和297,191个对照进行验证和荟萃分析之后，我们确定了9个新的骨关节炎基因座，其中最可能的致病变异是非编码的。对于其中的三个基因座，我们检测到了其与生物学相关的放射学表型的相关性；对于其中的五个基因座，我们发现其所在基因在退化患者和骨关节炎患者的完整关节软骨中是存在差异表达的。最后，我们明确了较高体重指数可以促进骨关节炎发生，但对甘油三酯水平或2型糖尿病的遗传易感性没有影响。

（九）

refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes

编码变异精细定位提高2型糖尿病目标识别验证的准确性

我们汇总了81412例2型糖尿病患者和370832例不同祖先的对照的编码变异数据，确定了40个编码变异关联信号；其中16个位于已知风险相关位点之外。本文提出两个重要意见。首先，这些信号中只有5个是由低频变异驱动的:即使对于这些信号，效果大小也不大。其次，当研究者使用大规模全基因组关联数据对其区域背景下的关联变体进行精细定位时，考虑到编码序列中复杂性状关联的全局丰富性，仅对16个信号获得了编码变体因果关系的有力证据。在另外13处，相关联的编码变体清楚地表示为“假线索”，具有产生错误的推断的可能性。编码变体关联为复杂疾病的生物学洞察和有效治疗靶点的鉴定提供了直接途径。

（十）

expansions of intronic tttca and tttta repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy

成人良性家族性肌阵挛性癫痫内切tttca和tttta重复序列的扩增

癫痫是一种常见的神经系统疾病，编码离子通道或神经递质受体的基因突变是癫痫单基因形式的常见原因。本文报道了tttca和tttta重复序列在samd12内含子4中的异常扩增引起良性成人家族性肌阵挛性癫痫( bafme )。bac克隆的单分子实时测序和基因组dna的纳米孔测序鉴定了samd12中的两种重复构象。有趣的是，在两个临床诊断为bafme的家族中，在samd12中没有观察到重复扩增，本文在tnrc6a和rapgef2的内含子中鉴定了tttca和tttta重复序列的类似扩增，这表明相同重复基序的扩增与bafme的发病机制有关，而与扩增重复序列所在的基因无关。非编码重复序列的扩增导致引起肌阵挛性震颤和癫痫的神经元功能障碍的发现扩展了对具有这种重复序列扩增的疾病的理解。

（十一）

dna methylation loss in late-replicating domains is linked to mitotic cell division

晚期复制区dna甲基化丢失与有丝分裂细胞分裂有关

dna甲基化丢失经常发生在癌症基因组中，主要发生在称为部分甲基化结构域( pmds )的晚期复制区域中。本文使用全基因组亚硫酸氢盐测序( wgbs )分析了39个不同的原发肿瘤和8个匹配的相邻组织，并与343个另外的人和206个小鼠wgbs数据集一起对它们进行了分析。本文鉴定了与pmds相关的低甲基化区域，确定了几乎所有健康组织类型中先前未检测到的pmd低甲基化现象。pmd低甲基化随着年龄的增长而增加，从胎儿发育开始，并且似乎跟踪细胞分裂的积累。在癌症中，pmd低甲基化深度与体细胞突变密度和细胞周期基因表达相关，这与其有丝分裂作用一致，提示它作为有丝分裂时钟的应用。本文认为晚期复制导致终身进行性甲基化的丢失，这是细胞衰老的一个生物标志，可能有助于肿瘤的发生。

（十二）

heritability enrichment of specifically expressed genes identifies disease-relevant tissues and cell types

通过基因表达特异性的遗传富集来鉴定疾病相关组织和细胞类型

本文介绍了一种通过分析基因表达数据和全基因组关联研究( gwas )汇总统计来识别疾病相关组织和细胞类型的方法。本方法使用分层连锁不平衡( ld )评分回归来测试疾病遗传力是否在特定组织中具有最高特异性表达的基因周围区域中富集。研究对来自多个来源的基因表达数据以及48种疾病和性状的gwas汇总统计数据进行了应用，发现34种性状存在显著的组织特异性富集。在对多种组织的分析中，研究人员发现了广泛的富集物，这些富集物概括了已知的生物学。在脑特异性分析中，显著的富集包括对双相情感障碍的兴奋性神经元的抑制富集，以及对精神分裂症和体重指数的抑制性神经元的兴奋富集。本研究结果表明，该技术是利用基因表达数据解释gwas信号的一种有效方法。