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发稿时间：2017-12-26来源：天昊生物

evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage egfr-mutant lung cancers - pp1693 – 1704

共同发生的遗传变化对晚期egfr突变肺癌进化和临床影响

现代癌症治疗广泛采取的方法是识别单一的致癌驱动基因并针对其突变蛋白产物设计靶向药物（例如，egfr抑制剂治疗egfr突变型肺癌）。然而，遗传驱动的靶向治疗抗性限制了患者的生存。通过对1122个egfr突变的肺癌cfdna样本遗传分析和七个纵向收集的egfr突变肺癌患者标本全外分析，我们确定了目前在大多数晚期egfr突变肺癌中关键的共同发生的突变。我们发现的新途径限制了对egfr抑制剂的反应，包括wnt/β-catenin改变和细胞周期基因（cdk4和cdk6）突变。肿瘤基因组的复杂性随着egfr抑制剂治疗而增加，在ctnnb1和pik3ca中发生共改变，这表明它们之间在协同促进肿瘤转移或限制egfr抑制剂反应方面非冗余的功能。这项研究要求重新审视目前流行的单一基因驱动癌基因观点，需要将临床结果与晚期egfr突变肺癌患者共同发生的基因改变联系起来。

exome chip meta-analysis identifies novel loci and east asian–specific coding variants that contribute to lipid levels and coronary artery disease -pp1722 – 1730

外显子组芯片荟萃分析确定有助血脂水平与冠状动脉疾病新的位点和东亚特殊编码变异

大多数全基因组关联研究都是针对欧洲个体的，尽管大多数人类的遗传变异只在非欧洲样本中见到。为了寻找新的与血脂水平相关的遗传位点，阐明先前确定的脂质位点的作用机制，研究者利用外显子芯片检测47532东亚个人编码蛋白的遗传变异。研究者在41个位点上发现了255个具有意义的变异，包括3个新位点和14个东亚特定编码关联变异。在包括300000个欧洲样本在内的荟萃分析中，研究者发现了另外九个新位点。在东亚和欧洲，有十六个蛋白质变异基因被识别，它们很可能是功能基因。研究者的数据表明，大部分与脂类相关的低频或稀有变异是人群特异的，对不同祖先遗传数据的考察有助于关联位点功能基因的鉴定。

a quantitative genetic framework highlights the role of epistatic effects for grain-yield heterosis in bread wheat -pp1741 – 1746

小麦籽粒产量杂种优势定量遗传分析框架聚焦上位效应作用

提高小麦产量是为日益增长的人口提供充足的粮食的一个关键的全球性挑战。小麦产量可利用杂种优势得以提高。在这里，研究者提出了一个定制的数量遗传分析框架，用来研究不同亲本组合在杂交群体中杂种优势的遗传基础。研究者将此框架应用于冬小麦的一个数据集。在11个环境条件下对1604个杂交种及其135个亲本优良品系产量进行了评价，平均杂种优于亲本可达10%，约占15年的小麦育种进展，从而进一步证实杂交小麦育种中的巨大潜力。利用所建立的数量遗传框架进行的全基因组预测和关联作图表明，显性效应对小麦籽粒产量杂种优势的影响要小于上位效应。

predicting causal variants affecting expression by using whole-genome sequencing and rna-seq from multiple human tissues -pp1747 – 1751

应用全基因组测序和多组织rna-seq序列预测影响表达的变异

遗传关联定位得到表型和基因组区域之间的统计联系，但确定因果变异仍然很困难。全基因组测序（wgs）有助提供所有遗传变异的完整的信息，但在经济上花费很大。研究者进行了表达数量性状座位（eqtls）和wgs及rna-seq测序关联定位，发现wgs得到的及其显著的eqtl变异更可能是致病变异。研究者通过模拟推导了因果变量的性质，并用它们来开发一种识别可能的因果snps的方法。研究者根据组织和实验估计约有25%-70%的因果变异位于开放染色质区域。最后，研究者确定了一批高可信度因果变异，表明这些在gwas关联分析中比其他eqtls更多富集，其中，研究者发现了65个与gwas性状关联位点，为得到功能验证的基因表达复杂性状提供了实例。

shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology -pp1752 – 1757

哮喘、花粉热和湿疹具有共同的遗传来源

哮喘、花粉热（或过敏性鼻炎）和湿疹（或特异反应性皮炎）经常在个体身上同时发生，部分原因是它们具有共同的遗传来源。为了鉴定这些共同的遗传变异，研究者对具有至少一种上述广泛过敏性疾病表型的个体进行了全基因组关联研究（gwas；n = 360838）。最终，研究者发现136个独立的风险变异，其中的73个尚未报道过，暗示了附近的132个基因可能与过敏性疾病有关。疾病特异性作用变异位点只检测到6个，这也证实了大多数位点具有共有的风险因素。组织特异性遗传和生物过程富集分析表明共有的风险变异影响了淋巴细胞介导的免疫。6个目标基因为药物重新定位提供了机会，36个基因cpg甲基化可以作为独立遗传效应影响转录。哮喘、花粉热和湿疹因为共享大量遗传风险变异，造成免疫相关基因表达失调，最终产生了疾病的部分共存现象。

exome-wide association study of plasma lipids in >300,000 individuals-pp1758 – 1766

大于300000个人血脂的全外显子关联研究

研究者利用全外芯片在> 300000名参与者（重复>280000名）中对变异进行筛选，确定了与总胆固醇（tc）、高密度脂蛋白胆固醇（hdl-c）、低密度脂蛋白胆固醇（ldl-c），和/或甘油三酯（tg）显著关联的250个位点的444个独立变异。利用小鼠实验对两个位点（jak2和a1cf）分析显示血脂变化与人类的数据一致。研究者还发现：（i）β-地中海贫血携带者表现出较低的tc及较少患冠状动脉疾病（cad）；（ii）排除胆固醇酯转运蛋白位点外，没有血浆hdl-c和年龄相关黄斑退化风险之间的可预测关系；（iii）只有部分较低ldl-c可能与2型糖尿病的风险（t2d）增高有关；（iv）通过对较高脂肪肝、高糖尿病和低cad的跟踪研究发现，低tg的等位基因参与肝高tg脂蛋白的等位基因（tm6sf2和pnpla3）的生成，而低tg的等位基因参与外周脂肪分解基因（lpl和angptl4）对脂肪肝没有影响，但能降低对糖尿病和冠心病患病风险。

identification of ten variants associated with risk of estrogen-receptor-negative breast cancer -pp1767 – 1778

与雌激素受体阴性乳腺癌患病风险相关十种变异的鉴定

大部分乳腺癌风险位点主要来源于雌激素受体（er）阳性疾病的全基因组关联研究（gwas）。研究者通过对欧洲起源的21468 例er阴性患者和100594例对照，并结合18908例 brca1基因突变携带者（9414例乳腺癌患者）的gwas研究，研究者确定了独立关联的九个新位点变异。研究者重复得到11个中的10个之前报道的er阴性病或brca1突变携带位点，与其他研究获得的105个er阴性病易感性变异结果一致。这125个变异大约解释了这种乳腺癌亚型家族患病风险的16%。er阴性乳腺癌风险与brca1突变携带者乳腺癌风险之间存在高度的遗传相关。这些发现有助于提高风险预测，并有助于进一步精细定位和功能研究，以更好地认识雌激素受体阴性乳腺癌的生物学基础。

covariate selection for association screening in multiphenotype genetic studies -pp1789 – 1795

多表型遗传研究关联筛选的协变量选择

对大数据的关联检验面临多重比较的问题，其中真正的信号很难从所有关联查询的背景信号中检测出来。这种困难在人类遗传关联研究中尤为突出，因为其中表型差别常常由大量效应很小的变异所驱动。目前提高识别这些弱关联能力的策略包括采用标准边际统计方法和增加研究样本量。这种方法虽然可以成功，但它不能充分利用当代队列人群收集到的共享的多种表型之间的环境和遗传信息。在这里，研究者开发了多表型研究的协变量（cms）方法，利用它可以在同一样品测量相关表型时提高关联能力。研究者对后续真实和模拟数据的分析提供了直接证据，表明相关表型可以用来得到同样大小样品量两倍的效能。