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发稿时间:2017-11-30来源:天昊生物

摘要:近日研究发现1q21.3染色体拷贝数扩增乳腺细胞具有肿瘤起始细胞特征,与乳腺癌复发密切相关。

 

 

近日,来自新加坡基因研究院、暨南大学的研究人员在《nature medicine》期刊发表了题为“chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence”的文章,揭示了1q21.3染色体拷贝数扩增的乳腺细胞具有肿瘤起始细胞特征,与乳腺癌复发密切相关提示1q21.3扩增可以作为追踪肿瘤的重要生物标志物,也是乳腺癌治疗的可能靶点。


今天小编就和大家来一起学习这篇文章,希望能为大家的课题研究带来新的研究思路。


英文题目:chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence

中文题目:1q21.3扩增可以作为乳腺癌复发的可追踪生物标志物,也是乳腺癌治疗的可能靶点

期刊名:nature medicine

发表时间:2017-11-23

影响因子:29.886


研究背景


  • 尽管乳腺癌的治疗取得了颇多进展,但是仍有大量患者在治疗后数年内发生复发并死于转移。
  • 肿瘤复发的分子驱动器事件尚不明确。
  • 识别与肿瘤复发有关的关键分子,开发新的诊断和治疗方案,对于改善患者的生存至关重要。
  • 癌症复发的原因之一是肿瘤异质性,由不同种群的癌细胞(称为tics或癌症干细胞)引起,这些细胞是罕见的,高度侵略性的;对于常规的细胞毒性治疗具有抗性。

研究方法:


  • 利用整合基因组进行分析确定乳腺癌tic相关的基因表达变化。
  • 数据库挖掘确定基因组扩增区域
  • fishrt-pcr,ddpcr验证基因组拷贝数变化
  • 模式动物探究基因组扩增对肿瘤复发的影响
  • 体内外试验研究一个反馈环路对肿瘤复发的影响,并研究肿瘤治疗药物对反馈回路的靶向情况


 

研究结果

 

图:tic细胞群和普通癌组织的rna-seq分析


  • 通过对12个患者癌组织来源的tic癌细胞群以及配对的普通癌组织进行rnaseq分析,确定了在tic细胞群中显著高表达的1401个基因;
  • 研究者假设基因上调是由于基因拷贝数变化引起的;结合tcga中乳腺癌的基因组变异数据,研究者分析了所有上调表达基因的拷贝数变化情况。研究者发现1号染色体上的86个基因组和8号染色体上的38个基因组分别在~12%和 ~16%的患者组织中表现基因扩增。进一步的分析提示,1号染色体的86个基因中有17个基因位于1q21.3这个集中区域。
  • 结合tcga的表达数据和生存数据,研究者发现8号染色体上的38个基因扩增虽然也和基因表达上调相关,但1q21.3区域的17个基因拷贝数增加不仅和基因高表达相关,也和患者的更短生存期相关。
  • 研究者结合本研究的患者数据,进一步确定携带1q21.3区域17个基因拷贝数扩增的患者复发后生存期更短(不考虑患者的er型)。
  • 在一个67例患者的独立验证组中,研究者采用rt-pcr检测了1q21.3区域s100a8这个基因的拷贝数情况,结果有11例原发乳腺癌患者存在这一基因的拷贝数扩增,且携带扩增的患者总生存率显著低于未携带者,死亡率也高于未携带者。

图:fish检测结果表明tic细胞群表现出显著的1q21.3区域扩增富集


  •       通过对tic细胞进行fish检测,研究者发现1q21.3区域表现出3-12个拷贝的扩增,远远多于对照染色体区域的扩增(1p32.3)频率。为了更精确的检测1q21.3区域扩增,研究者通过ddpcr技术检测了7对患者的tic细胞群和肿瘤组织,发现tic细胞群的表现出显著的1q21.3区域扩增富集。


图:扩增在原发性肿瘤中出现的几率最多10-30%的,但在反复复发肿瘤中出现的几率高达70


  • l 结合样本的复发情况,研究者确定无论是哪种乳腺癌亚型,这种扩增在原发性肿瘤中出现的几率最多10-30%的,但在反复复发肿瘤中出现的几率高达70
  • 三阴乳腺癌模型小鼠实验表明1q21.3区域扩增小鼠具有更高的肿瘤复发水平。
  • 研究人员进一步发现血液无细胞dnacfdna的该区域扩增与乳腺癌患者早期复发密切相关,同时也可以用于跟踪肿瘤是否对化疗出现耐药性。
  • 1q21.3区域包含有s100a基因家族的17个成员,其中部分基因已经证明和乳腺癌的进展有关。其中s100a7s100a8s100a9s100a7 / 8/9可以il-1受体相关激酶1irak1)建立一种反馈环路,驱动肿瘤的生长。这种功能性环路可以被小分子激酶抑制剂pacritinib干扰,导致1q21.3扩增乳腺肿瘤生长首先受到破坏


研究结论

 

1q21.3扩增与相关的s100a7/8/9-irak1反馈环路,是乳腺癌复发的关键驱动分子机制;该分子驱动机制也是乳腺癌治疗的可能靶点

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