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发稿时间：2017-10-26来源：天昊生物

副标题：肠道菌群组成与酒精依赖综合征及酒精性肝病的关系

英文题目：links of gut microbiota composition with alcohol dependence syndrome and alcoholic liver disease

中文题目：肠道菌群组成与酒精依赖综合征及酒精性肝病的关系

期刊名：microbiome       发表时间： 2017.10           影响因子： 8.496

发表单位：俄罗斯莫斯科物理技术研究所

研究对象：

l 宏基因组测序：72例酒精依赖综合征（ads），27例酒精性肝硬化病人（alc）及前人发表的对照人群宏基因组数据

共同排除标准：非酒精性肝病，其它身体系统的失代偿疾病，采集样本前1个月使用益生元、非甾体类抗炎药、抗生素和质子泵抑制剂，采集样本前3个月进行腹部手术，酒精性肝昏迷，非酒精性肝病（包括乙型肝炎、丙型肝炎和艾滋病毒）。

酒精性肝硬化纳入标准：具有酒精性肝硬化（所有患者均有门静脉高压征象）和酒精滥用史。酒精性肝硬化排除标准：大便变化和排便频率。

酒精依赖综合征纳入标准：具有酒精依赖综合征与酒精滥用史至少8年。

酒精依赖综合征排除标准：具有任何严重肝功能障碍迹象（无论是血小板，白蛋白降低，或凝血酶原和inr的增加）

研究背景： 

酒精滥用破坏许多器官的功能从而对人体健康产生有害影响。肠道菌群参与了酒精性肝病的发病机制，其体现是酒精依赖症患者的肠道菌群明显失调。鉴定酒精滥用相关精神症状对肠道菌群结构的影响经常被肝功能紊乱所混淆。为了区分这两个因素的影响，本文对99个酒精依赖患者（包括肝硬化患者及非肝硬化患者）进行宏基因组测序分析。

研究结果：

1、 酒精依赖综合征和酒精性肝硬化病人肠道菌群不同

在酒精依赖综合征患者（ads）肠道中鉴定到246个种水平微生物（属于79个属），在酒精性肝硬化患者（alc）肠道中鉴定到230个种水平微生物（属于71个属）（图1）。

ads病人中三个最具代表性的属分别是bacteroides, prevotella, faecalibacterium。alc病人中三个最具代表性的属分别是bacteroides, blautia, bifidobacterium。相对于对照组，ads患者在2个属（klebsiella, lactococcus）和4个种（k.pneumoniae, lactobacillus salivarius, citrobacter koseri,lactococcus lactis subsp. cremoris）丰度更高，而alc患者在2个属（bifidobacterium, streptococcus）和8个种（b. longum, dentium, breve，s. thermophilus，mutans，l. salivarius, antri, crispatus）丰度更高。

图1. ads和alc患者肠道菌群最常见的属。

相对于ads肠道菌群，alc肠道菌群和russia对照组菌群结构差异更大（图2）。

图2. 对照者、ads和alc患者的肠道群落结构分布图

2、 肝硬化患者拥有不依赖酒精的特异口腔微生物

最近的宏基因组研究发现口腔菌群在肝硬化患者肠道中显著富集，这可能是由于肝功能受损引起的。本研究评估这些口腔菌种在ads和alc患者肠道菌群中的存在状况（表2），结果发现丰度较高的口腔物种往往存在于alc病人而不是ads病人肠道中，例如streptococcus constellatus,streptococcus salivarius, veillonella atypica, veillonella dispar, veillonella parvula，这表明与酒精性肝硬化相比，酒精依赖综合症本身与肠道中口腔物种的富集关联性较弱。

3、 酒精性肝硬化和酒精依赖综合症对肠道群落结构的影响不同

发现2个临床因素与肠道群落结构组成显著相关，分别是肝硬化和酒精依赖（图3）。肝硬化与8个属，46个种的丰度变化有关，其中parabacteroides、prevotella、clostridium、paraprevotella xylaniphila、odoribacter splanchnicus、phascolarctobacterium sp. yit 11841、bacteroides与之负相关，而gordonibacter pamelaeae、ruminococcus sp. 5_1_39bfaa、lactobacillus、bifidobacterium与之正相关。酒精依赖与6个属，34个种的丰度变化有关，其中klebsiella的丰度增加，而coprococcus、faecalibacterium prausnitzii、unclassified clostridiales的丰度减少。

图3 肠道菌群丰度与酒精依赖（a）和肝硬化（b）显著相关。

4、 酗酒者肠道微生物在酒精代谢与毒力因子等通路富集

为了探索患者肠道微生物功能更详细的转变，检查了可能与酒精依赖和肝硬化严重程度相关的肠道菌群三个特异功能：1)第一个是转化乙醇及乙醛的能力；2)胆汁酸的生物转化；3）毒力选择因子。结果发现ads/alc患者肠道菌群在酒精代谢功能上显著富集，19个目标基因，分别有6个和9个在ads和alc患者中丰度上调，这其中大多数基因属于乙醇、乙醛和乙醛脱氢酶（图4）。在ads/alc患者和对照者之间没有发现胆汁代谢基因丰度变化。50个毒力因子相关基因在ads患者肠道菌群中丰度上调，这些基因属于肠杆菌家族，同时alc患者的相关毒力因子基因没有丰度变化。

图4 肠道中与酒精代谢反应相关kegg在对照者、ads和alc患者的变化。

总结：

l 酒精依赖和肝硬化与肠道菌群结构和代谢潜能的改变密切相关。